La facciata del Duomo, le sue quattro porte laterali e il campanile costituirono tra il XIII e XV secolo un vero e proprio museo all'aperto della scultura fiorentina, nonché una sfida per gli artisti a ricercare nuove, personali soluzioni. Il percorso di Donatello è legato in gran parte proprio alla sua attività per l'Opera di Santa Maria del Fiore, che lo impegnò dai suoi esordi. Attraverso il Profetino per la porta della Mandorla, il David in marmo, destinato a un contrafforte della Cupola e oggi conservato nel Museo del Bargello, poi il San Giovanni Evangelista per la facciata, Donatello stabilì i capisaldi della propria poetica e pose le basi della scultura rinascimentale. Con la serie dei cinque Profeti e l'Abramo per il campanile, eseguiti a partire degli anni Venti e Trenta del Quattrocento, e con la Cantoria terminata nel 1439, propose la sua personalissima interpretazione dell'arte classica, sconvolta da una forza interiore che anima volti, panneggi, gesti, capigliature, esempio di libertà espressiva e rigore formale. Lasciò infine un esempio della sua potenza creativa finale nella tardissima Maria Maddalena del 1453, una figura drammatica animata da un'energia puramente spirituale, ormai priva di qualsiasi traccia di idealizzazione classica, destinata al Battistero e conservata oggi nel Museo dell'Opera del Duomo.
Negli stessi anni altri grandissimi scultori fiorentini ebbero incarichi importanti. Nell'interno del Duomo, sopra le porte delle Sagrestie, al ritmo sfrenato della Cantoria di Donatello si contrapponeva la misura pacata della Cantoria, coeva, di Luca della Robbia, oggi entrambe nel Museo dell'Opera. Negli anni Quaranta Luca eseguì anche le due lunette in terracotta invetriata che coronano le porte delle Sagrestie e, durante gli anni Settanta, i rilievi dei battenti bronzei. In anni precedenti lo stesso maestro aveva completato il ciclo di formelle per il Campanile iniziato da Andrea Pisano.
Il Battistero di San Giovanni e la Cattedrale di Santa Maria del Fiore, che insieme costituiscono il centro religioso di Firenze, furono anche il luogo privilegiato dell'attività di Lorenzo Ghiberti, che dopo il famoso concorso vinto nel 1401 per una delle porte del Battistero (l'attuale porta nord), ebbe anche la commissione per la porta est, definita da Michelangelo "Porta del Paradiso", terminata nel 1452: le formelle bronzee che foderavano i battenti, oggi sostituite da copie e conservate nel Museo dell'Opera del Duomo, testimoniano l'eloquio elegantissimo del maestro, aggiornato sulle novità rinascimentali della rappresentazione dello spazio, ma convinto della validità espressiva di ritmi e cadenze gotiche. I medesimi caratteri plasmano i rilievi della cassa bronzea per le spoglie di San Zanobi, ultimata dal Ghiberti nel 1442.
Tra i maestri più noti è anche Nanni di Banco che, dopo i rilievi della Porta della Mandorla (lato nord del Duomo) nell'ultimo decennio del Trecento, aveva scolpito nel 1421 il San Luca per la facciata. La fabbrica di Santa Maria del Fiore offrì occasioni importanti anche a una schiera di scultori meno conosciuti ma di levatura alta, come Niccolò Lamberti, il Ciuffagni, Nanni di Bartolo e Andrea di Lazzaro Cavalcati detto il Buggiano, autore dei due bellissimi lavabi delle sacrestie, pensati probabilmente insieme al padre adottivo, Filippo Brunelleschi.